Metabolisme protein

Metabolisme Protein dan asam amino

Protein adalah dari polimer asam amino

Fungsi protein antara lain:

• Sebagai enzim;
• Sebagai hormon;
• Sebagai alat transpor dalam darah, misalnya transferrin: transpor zat besi;
• Ikut mempertahankan keseimbangan asam basa cairan tubuh;
• Sebagai antibodi dll.

Protein struktural adalah protein yang berfungsi struktural misalnya kolagen, keratin, dll.

Protein fungsional adalah yg mengerjakan fungsi tertentu misalnya enzim, hormon.

Rumus asam amino

• Rumus pada i.e.p

•  NH3+ à gugus amino             

                     Kerangka karbon

Pencernaan protein

Protein dalam makanan dicerna à proteosa à pepton à polipeptida à asam amino

Hcl lambung :

1. Mengaktifkan proenzim
2. Denaturasi protein
3. Ph optimum pepsin akan menghidrolisis protein dalam lambung selanjutnya pencernaan diteruskan dalam usus oleh enzim2 endopeptidase lainnya dan enzim2 eksopeptidase. Dipeptida dicerna oleh dipeptidase. Asam amino yang terbentuk akan diserap masuk ke dalam darah

Rennin: koagulasi susu pada hewan muda/bayi

Absorpsi asam amino

• Selektif,
• Absorpsi l-asam amino lebih cepat dari pada d-asam amino,
• Perlu energi (transpor aktif) à dapat dari kadar rendah ke tinggi,
• Pada keadaan normal tak terjadi absorpsi protein atau polipeptida,
• Pada keadaan tertentu dapat terjadi absorpsi protein/ polipeptida (sedikit) misalnya pada keadaan alergi,
• Bayi dapat mengabsorpsi antibodi dalam colostrum/ asi melalui pinocytosis.

 Protein turnover

• 1 – 2 % protein tubuh di degradasi, terutama protein otot,
• 75 % akan mengalami reutilisasi.

Metabolisme asam amino

  Asam amino yang terbentuk di usus akan diabsorpsi dan dibawa oleh peredaran darah ke dalam sel-sel tubuh.

Metabolisme asam amino di dalam sel

Katabolisme :

1. Katabolisme nitrogen asam amino à urea
2. Katabolime kerangka karbon asam amino à senyawa amfibolik

Anabolisme à sintesis protein

Ada 20 macam asam amino dasar : 10 macam adalah asam amino esensial

Pembentukan produk khusus

Arah panah tergantung kondisi

  Apabila asam amino dari makanan berlebihan (melebihi kebutuhan tubuh untuk sintesis protein, produk khusus dll) maka kelebihan/sisanya tak dapat ditimbun. Jadi diubah menjadi lemak sebagai cadangan kalori tubuh.

Pada keadaan asam amino dari makanan berlebihan:

1. Untuk sintesis protein
2. Untuk sintesis produk khusus (serotonin) dll
3. Sisa à katabolisme

N à urea

Kerangka C à senyawa amfibolik (misalnya anggota siklus asam sitrat) à sintesis lemak, sintesis glikogen

Pada keadaan kelaparan: katabolisme asam amino meningkat

N à urea

Keseimbangan nitrogen

• Protein dalam tubuh bersifat dinamis, selalu ada sintesis dan degradasi
• Dengan mengukur jumlah nitrogen yg masuk dan keluar kita dapat memperkirakan kondisi metabolisme protein tubuh, oleh karena nitrogen dalam tubuh terutama terdapat pada protein
• N masuk tubuh lewat makanan
• N keluar tubuh lewat urin, keringat dan feces
• Keseimbangan nitrogen tubuh dikatakan positif bila n masuk tubuh > n yg keluar
• Dari tubuh à berarti sintesis protein > katabolismenya, terjadi misalnya pada masa penyembuhan, masa pertumbuhan, dan masa hamil
• Keseimbangan nitrogen yg negatif berarti katabolisme protein > sintesisnya, terjadi misalnya pada waktu kelaparan, sakit
• Keseimbangan nitrogen yang setimbang terdapat pada orang dewasa normal dan sehat

Macam asam amino

• Hewan tingkat tinggi dan manusia tak dapat mensintesis asam amino esensial.
• Asam amino esensial: tak dapat disintesis oleh tubuh, hanya bisa didapat dari luar/ makanan
• Asam amino non esensial : dapat disintesis oleh tubuh dari senyawa lain
• Sintesis protein: perlu ke 20 jenis asam amino
• Protein hewani mempunyai nilai biologis lebih tinggi dibanding protein nabati oleh karena komposisi asam aminonya lebih lengkap dan kadarnya lebih tinggi. Penting dilihat terutama asam amino esensialnya

Biosintesis asam amino non esensial dari senyawa amfibolik

Lihat skema

Dari senyawa amfibolik

1. Alfaketoglutarat à glu à gln

2. Pyr à ala

3. Oksaloasetat  àasp à asn

4. D-3 fosfogliserat à ser

5. Kholin/ glioksilat à gly

Dari asam amino non esensial lain

1. Glu àpro à hidroksiprolin
2. Ser à gly

Dari asam amino esensial

1. Met + ser (a.a. Non ess) à cys
2. Phe à tyr
3. Lys à hidroksilisin

Senyawa amfibolik

Senyawa amfibolik:

• Dapat disintesis menjadi senyawa lain (anabolisme)
• Dapat dikatabolisme / dioksidasi
• Contoh: anggota siklus asam sitrat
• Biosintesis, misalnya dari α-ketoglutarat dapat disintesis menjadi glutamat
• Asam keto + gugus amino à asam amino

Biosintesis asam amino non esensial dari senyawa amfibolik

Contoh:

• Anggota siklus asam sitrat dapat diubah menjadi asam amino melalui reaksi transaminasi (transfer gugus amino) yg dikatalisis oleh enzim transaminase (amino transferase), misalnya  
  
• α-ketoglutarat (suatu asam keto) + gugus amino (dari alanin) menjadi glutamat (suatu asam amino), sedangkan alanin kehilangan Gugus aminonya dan berubah menjadi piruvat (suatu asam keto)
• Kalau pemberi gugus aminonya aspartat à  asp akan menjadi oksaloasetat
• Catatan: pada tanaman/ mikroorganisme: glutamat dibentuk dari α-ketoglutarat dengan katalisis enzim glutamat dehidrogenase.
• α-ketoglutarat + NH₄⁺ + NADPH + H+ --> l-glu + NADP+ + H2O

       Contoh lain:

• Asp: dari oksaloasetat (lewat transaminasi)
• Ala: dari pyr (transaminasi)
• Glutamin (gln) 
  

Catatan: biosintesis asam amino lainnya Lihat textbook

Katabolisme nitrogen asam amino

 

Transaminasi deaminasi oksidatif

Hasil akhir:

• Organisme ureotelic: urea ( mamalia)
• Organisme uricotelic: uric acid= asam urat (reptil, burung)
• Organisme ammonotelic: ammonia (NH₃) à  ikan bertulang

Tahap katabolisme N asam amino

 a. Transaminasi

 b. Deaminasi oksidatif

 c. Transpor amonia

 d. Siklus urea

Transaminasi

• Enzim transaminase= aminotransferase
• Koenzim : piridoksal fosfat
• Transaminase yang didapatkan pada hampir Seluruh jaringan pada mammalia adalah:

Alanin transaminase

• Praktis semua n asam amino yg dikatabolisme akhirnya menjadi bagian glutamat. Ini penting karena deaminasi oksidatif yang berjalan paling cepat pada mammalia adalah dari l-glutamat
• Lisin, treonin, prolin dan ohprolin tidak mengalami transaminasi

• Deaminasi oksidatif

• Enzimnya: l-glutamat dehidrogenase
• Reversibel
• Sebagai enzim pengendali
• Inhibitor allosterik: ATP, GTP, NADH
• Aktivator allosterik: ADP, GDP
• Didapat diberbagai jaringan dalam sitoplasma dan mitokondria

Transpor ammonia

  Ammonia bersifat toksik, jadi tidak diangkut dalam bentuk bebas dari jaringan ekstrahepatik

Mekanisme utama: --> terjadi pada kebanyakan jaringan :

• Glutamin sintetase akan mengubah ammonia menjadi glutamin yang nontoksik
• Glu + NH₄⁺ + ATP -------------> gln + H₂O + ADP +Pi    dengan bantuan Glutamin sintetase
• Glu didapat dari α-ketoglutarat (tca cycle) melalui reaksi transaminasi dengan asam amino lain.
• Gln diangkut dlm darah kehati, ginjal dan gut (usus)
• Dalam hati gln dihidrolisis untuk melepas Ammonia yg akan masuk siklus urea
• Gln + H₂O ----------------> glu + NH₄⁺      dengan bantuan Glutaminase
• Dalam ginjal glutaminase membebaskan Ammonia untuk diekskresikan dgn kelebihan asam dari darah à lihat kuliah keseimbangan Asam-basa

Mekanisme pada otot

   30% dari amino nitrogen yg dibentuk dari Katabolisme protein dikirim ke hati sebagai Alanin (sebagaimana juga glutamin)

Siklus glukosa-alanin:

• Glikolisis pada otot menghasilkan pyr (piruvat). Pyr dapat mengalami transaminasi Membentuk alanin (pyr + glu à  ala + α-kg).
• Glutamat yang digunakan pada reaksi Transaminasi tersebut dibentuk dari α-kg dan NH4+ yg berasal dari katabolisme Asam2 amino, dgn katalisis glutamat Dehidrogenase.

• Kemudian ala akan diangkut ke hati. Di hati terjadi reaksi yang sebaliknya: α-kg + ala à glu + pyr.
• Glu yang terbentuk kemudian mengalami deaminasi oksidatif membentuk ammonia dan α-kg . Ammonia akan diubah menjadi urea melalui siklus urea.
• Pyr yg terbentuk kemudian dapat diubah Menjadi glukosa melalui glukoneogenesis di hati --> kemudian glukosa diangkut dalam darah kembali ke otot.
• Pada kelaparan sumber utama glukoneogenesis Di hati adalah asam-asam amino hasil pemecahan protein otot. Banyak asam amino dalam otot
• Yang katabolismenya menghasilkan pyr --> pyr dari otot ini akan diangkut ke hati sebagai alanin. Ingat massa protein terbanyak dalam tubuh adalah dalam otot. Skema transpor ammonia pada sebagian Besar jaringan Hati otot

SKEMA TRANSPOR AMMONIA

Siklus urea

• Urea

• Reaksi endergonik:
• Sintesis 1 mol urea --> perlu 3 mol Atp
• Pengendalian; glutamat dehidrogenase dan karbamoil fosfat sintetase i.

 Argininosuksinat

Siklus urea

• Terjadi di hati
• Produk akhirnya yaitu urea akan masuk sirkulasi darah dan dibuang lewat ginjal
• (urin)
• Enzim yang berperan

1. Reaksi 1 : karbamoil fosfat sintase i
2. Reaksi 2 : ornitin transkarbamoilase
3. Reaksi 3 : asam argininosuksinat sintetase
4. Reaksi 4 : argininosuksinase
5. Reaksi 5 : arginase
6. Reaksi 1 dan 2 terjadi di dalam matrix mitokondria hati
7. Reaksi 3, 4, 5 terjadi di dalam sitosol hati

NH₃ dihasilkan oleh:

• Hasil katabolisme. nitrogen asam amino di jaringan tubuh
• Hasil kerja bakteri usus terhadap sisa protein/asam amino dalam makanan dan urea dalam sekresi usus.

Akibatnya kadar ammonia dalam vena porta > dalam darah sistemik

Ammonia akan diubah menjadi urea di hati

Pada cirrhosis hati:

• Kadar ammonia darah meningkat, apalagi bila disertai perdarahan gastrointestinal
• Ammonia bersifat toksik terutama pada sistem saraf: terjadi gangguan penglihatan, gangguan bicara, flapping tremor, coma sampai kematian
• Pada kerusakan ginjal berat: terjadi uremia (kadar ureum meningkat)

Gangguan siklus urea

• N-asetilglutamat sintase

        Dapat diterapi dengan pemberian N-asetilglutamat

• Karbamoil fosfat sintase i

        Hiperamonemia tipe i

• Ornitin transporter

        Sindroma hiperornitinemia,hiperamonemia, homositrulinuria (sindroma HHH)

• Ornitin transkarbamoilase

        Hiperamonemia tipe 2, suatu ganguan x-link

• Argininosuksinat sintase

        Sitrulinemia, ekskresi sitrulin meningkat

• Argininosuksinase

        Argininosuksinikasiduria

• Arginase

       Hiperagininemia, defek autosomal penyakit metabolik ini dapat dideteksi dengan tandem mass spectrometry

Katabolisme kerangka karbon asam amino

Lihat gambar 

• Kerangka c asam amino à senyawa amfibolik (senyawa keto)
• Asam amino yg membentuk senyawa amfibolik anggota siklus asam sitrat: oksaloasetat, fumarat, suksinil-koa, α-ketoglutarat bersifat glukogenik (dapat dibentuk menjadi glukosa)
• Asam amino yg membentuk pyr akan membentuk oksaloasetatà bersifat glukogenik
• Asam amino yg membentuk asetil koa (tidak lewat pyr)/ aseto asetil koa bersifat ketogenik --> dapat membentuk senyawa keton.
• Yang murni ketogenik : leu (leusin), lys (lisin).
• Yang campuran : ile, phe, tyr (karena membentuk fragmen ketogenik dan fragmen glukogenik). 
• Asam amino lainnya: glukogenik saja

Keperluan biomedik

• Gangguan metabolisme

1. Gangguan kongenital/genetik
2. Jarang terjadi
3. Diagnosa sulit
4. Fatal pada usia muda
5. Kemunduran mental
6. Tx: -diet rendah as-am yg terganggu
7. Terapi gene

Penyakit gangguan metabolik asam amino

Alur metabolik

a ---------> b -----------> c -----------> d -----------> p

   Enzim1     enzim2        enzim3

• Misalnya enzim3 cacat à c, b, a akan menumpuk
• Penumpukan metabolit akan menimbulkan gejala penyakit

Contoh gangguan metabolisme asam amino :

• Alkaptonuria: gangguan metabolisme tirosin
• Cacat enzim homogentisat oksidase --> adanya homogentisat dalam urin
• Maple syrup urine disease

1. Terjadi akumulasi asam keto dari leu, val dan ile
2. Cacat enzim α -keto dekarboksilase
3. Terjadi gangguan susunan saraf pusat

• Penyakit hartnup

1. Cacat pada mekanisme transpor membran untuk triptofanà gangguan absorpsi dan transpor renal trp
2. Terjadi kelainan kulit, ataksia serebelar intermittent, gangguan mental
3. Asam indol asetat dalam urin meningkat produk khusus dari asam amino Dan peran asam amino individual
4. Produk khusus dapat berasal dari asam amino itu sendiri, kerangka c atau bagian dari asam amino itu.

Asam amino kecil

Glisin = gly

   Berkaitan dengan sintesis: heme, purin, glutation (glu-cys-gly), asam glikokholat, Kreatin, asam hipurat

Alanin = ala

• Asam amino glukogenik terpenting
• Diekspor dari otot selama puasa dan exercise

Asam amino aromatik

Phenil alanin (phe)

• Zat bakal tyrosine
• Pada penderita fenilketonuria enzim yang mengkatalisis reaksi di atas yaitu fenilalanin hidroksilase defisien (cacat genetik)

Tyrosin (tyr)

• Zat bakal melanin pada melanosit
• Zat bakal hormon tiroid pada kelenjar tiroid
• Zat bakal katekolamin: adrenalin, noradrenalin dan dopamin à  neurotransmitter penting

Tryptophan (trp)

• Zat bakal serotonin, suatu Neurotransmitter
• Zat bakal nicotinamide

Histidin (his)

• Zat bakal unit karbon-tunggal / onecarbon Unit(formimino-fh4)
• Dekarboksilasi à histamin à Merangsang sekresi asam lambung dan Kontraksi otot polos.

Asam amino bercabang: val, ile, leu

Semua asam amino bercabang

• Dikatabolisme lewat sistem bckadh (branched-chain ketoacid dehydrogenase)
• Sistem ini defektif pada maple syrup urine disease

Leucin (leu)

   Metabolismenya perlu biotin

Asam amino basa

Arginin (arg)

• Zat bakal kreatin
• Dibentuk pada daur urea dari ornithine
• Zat bakal nitric oxide

Lysin (lys)

  Gugus lys berinteraksi dengan glutamin ketika faktor xiiia mengubah polimer fibrin menjadi bekuan fibrin yang stabil

Asam amino yg mengandung S (sulphur)

Cystein (cys)

   Menyediakan gugus–sh bagi glutation, protein pengangkut asil (acyl) dn koenzim A dan taurin

Methionin (met)

• S-adenosil-methionin (“methionin aktif”) merupakan donor metil pada reaksi metilasi, mis: noradrenalin à adrenalin
• Menyediakan s untuk biosintesis cystein
• Biosintesis spermin dan spermidin

Asam amino hidroksi

Serin (ser)

• Menyediakan c untuk sintesis cystein
• Bagian dari fosfatidil serin
• Diperlukan utk sintesis sfingolipid
• Sumber utama unit 1-carbon dalam tubuh

Threonin (thr)

   Fosforilasi thr oleh protein kinase à tejadi pada beberapa mekanisme transduksi Signal

Asam amino asam dan amidanya

Glutamat

• Berperan pada katab. N asam amino (transaminasi)
• Komponen glutathion dan tetrahidrofolat
• Dekarboksilasi pada neuron --> gaba (gamma amino butyric acid)

Glutamin

• Mengangkut amonia dari jaringan ekstrahepatik ke hati dan sphlanchnic bed
• Ikut dalam biosintesis nukleotida purin
• Ikut dalam biosintesis gmp
• Ikut dalam biosintesis nukleotida pirimidin
• Menghasilkan ion amonium melalui kerja glutaminase pada respon renal terhadap asidosis
• Reaksi detoksifikasi di hati
• Zat bakal glutamat dalam neuron
• Bahan bakar untuk enterosit

Aspartat

• Biosintesis urea
• Biosintesis nukleotida purin
• Biosintesis amp
• Biosintesis nukleotida pirimidin
• Berlaku sebagai neurotransmitter

Asparagin

   Sintesis n-linked diogosakarida

Metabolisme karbon-tunggal (1 - c)

Sumber dari unit 1-c:

• Yang dibawa oleh fh4 (tetrahidrofolat): ser, gly, his
• Yang dibawa oleh sam (s-adenosilmethionin): metil-fh4

Guna unit 1-c

• Yang dibawa oleh fh4:untuk sintesis nukleotida purin dan pirimidin
• Yang dibawa oleh sam: untuk biosintesis kreatin, adrenalin dan fosfatidilkholin